La storia dell'UPO inizia ufficialmente nel 1998, ma a Vercelli il primo Studium generale risale al 1228: settimo a essere istituito in Italia, dodicesimo in Europa.

L’impulso partì da un gruppo di studenti di Bologna e di Padova e in una casa della città veneta si sottoscrisse la Charta Studii, da cui nacque l'Università di Vercelli.

L’esperienza durò poco: fino al 1341, con interruzioni e riprese. Dobbiamo giungere al 1969 per ritrovare la presenza universitaria a Vercelli, quando un'iniziativa congiunta partita dall'Ospedale di Vercelli e dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università di Torino consentì l'attivazione di corsi paralleli in un primo tempo a Vercelli e, qualche anno dopo, anche a Novara.

Negli anni Ottanta iniziò a formarsi l'ipotesi di costituire un nuovo Ateneo in Piemonte. Furono attivati i corsi di Economia e Commercio a Novara; nel 1987-88 ebbero inizio ad Alessandria i corsi di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali, di Giurisprudenza e di Scienze Politiche. Dal 1989-90 diventarono operativi a Vercelli i corsi di Lettere e Filosofia.

Nel piano quadriennale 1986-90 dell'Università di Torino venne presentato, sotto la dicitura di "Piemonte Orientale", il progetto di sviluppo delle facoltà di Alessandria, Novara e Vercelli; da quel momento può dirsi pienamente avviata la fase che avrebbe condotto alla costituzione dell'Ateneo autonomo, con tappe piuttosto rapide.

Nel 1992 furono create le "seconde facoltà" di Lettere e Filosofia (Vercelli), Medicina e Chirurgia (Novara), Scienze M.F.N. e Scienze Politiche (Alessandria), che dalle matrici torinesi mutuarono struttura e denominazione. Nel successivo anno accademico fu gemmata Giurisprudenza (Alessandria) e, nel 1993-94, Economia (Novara). Contestualmente nel territorio locale nascevano consorzi e comitati per lo sviluppo del sistema universitario nelle tre città.

L’Università degli Studi del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro" nacque il 30 luglio 1998, quando il Ministro dell'Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica Luigi Berlinguer firmò il decreto istitutivo. L'intitolazione all'illustre scienziato piemontese, che insegnò a Vercelli per diversi anni, fu dovuta alla sua fama in tutto il mondo per la formulazione del celebre Numero di particelle contenute in una mole.

Venivano contestualmente istituite sette facoltà: Economia, Farmacia e Medicina e Chirurgia a Novara; Lettere e Filosofia a Vercelli; Giurisprudenza, Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali e Scienze Politiche ad Alessandria. Dallo scorporo dall'Università di Torino venivano trasferiti alla nuova Università tutti i beni immobili e mobili, le dotazioni, il personale, gli studenti e i rapporti giuridici che facevano capo all'Ateneo di partenza.

A seguito della Riforma Gelmini, nel 2011 sono scomparse le facoltà e istituiti i sette nuovi dipartimenti, che svolgono insieme le funzioni di didattica e di ricerca, e la Scuola di Medicina. Nel 2022 si è aggiunto l'ottavo dipartimento.

L’UPO ha ormai raggiunto un’ottima posizione nel ranking nazionale delle Università; determinante è stata la collaborazione con le comunità locali, presso le quali è diventata un punto di riferimento per la produzione scientifica, il trasferimento tecnologico, la didattica e il dibattito culturale.