Novel IDO1 inhibitors at the forefront of cancer immunotherapy: from compound screening to preclinical validation in pancreatic ductal adenocarcinoma and glioblastoma multiforme

https://www.uniupo.it/it/ricerca/progetti-di-ricerca/novel-ido1-inhibitors-forefront-cancer-immunotherapy-compound-screening-preclinical-validation

Finanziamento

Ente finanziatore
MUR
Bando
PRIN 2017
Budget
145.732 €

Dipartimenti e Centri

Dipartimenti

DSF

Dipartimento di Scienze del Farmaco

Docenti

Componenti gruppo di lavoro

Tracey Pirali
Silvio Aprile
Silvia Fallarini
Marta Serafini

Durata progetto

Data inizio progetto
Data fine progetto

Il progetto si inserisce nel contesto della ricerca in campo oncologico e in particolare dell'immunoterapia del cancro.
Il progetto verte più in particolare sulla scoperta e lo sviluppo preclinico di inibitori di IDO1, un enzima coinvolto nell'immune escape, ovvero nella capacità da parte del tumore di eludere il sistema immunitario.

Tutto nasce da un virtual screening svolto dal prof. Massarotti (DSF, UPO) che ha portato la dott.ssa Fallarini (DSF, UPO) ad identificare alcuni hit compound con una buona capacità inibitoria. Da questi è stata sintetizzata un'ampia library di composti strutturalmente eterogenei tra loro (prof. Pirali, DSF, UPO) che ha permesso di individuare un lead compound che:

  1. ha dimostrato specificità su IDO1 rispetto ad altre diossigenasi (dott. Pallotta, Università di Perugia);
  2. ha dimostrato superiorità rispetto al candidato clinico epacadostat in alcuni saggi funzionali (dott. Ugel, Università di Verona);
  3. ha dimostrato tuttavia una bassa stabilità metabolica (dott. Aprile, DSF, UPO).

Pertanto, altri inibitori sono attualmente in via di sviluppo, con il duplice obbiettivo di individuare un candidato che abbia sia un buon profilo ADME sia la capacità di interferire non solo con l'attività catalitica dell'enzima, ma anche con la sua spiccata e di recente descritta attività moonlighting. Questo permetterà di contribuire alla ricerca nel campo degli inibitori di IDO1 e di sviluppare candidati con un profilo innovativo rispetto ad altri composti già noti e purtroppo falliti durante il loro iter di sviluppo.